中青报·中青网记者 王一迪
如何“玩转”一个直径仅五六微米的高分子微球，让它用于抓取血液中的疾病标志物，提升体外诊断技术的水平？上海交通大学材料科学与工程学院教授李万万团队针对这一难题探索了18年。
液态生物芯片是新型的高通量、多指标生物芯片技术，被我国列入“十三五”国家科技创新规划中须重点突破的体外诊断技术。作为液态生物芯片的技术“核芯”，荧光微球的制备以及相应的信号解析技术长期被国外垄断，其技术壁垒高、制造难度大，是体外诊断领域典型的“卡脖子”问题。
“以前，除了购买进口液态芯片检测设备，连检测试剂中的荧光微球都要按个数进行购买，3-4毫克试剂的价格约5000元。”李万万说。如今，他的团队实现了从量子点荧光微球、检测分析仪到配套检验试剂的完整全链条技术突破，成功创建了具有自主知识产权的量子点液态生物芯片技术平台。
“一滴血”即能检测数十种疾病
李万万对中青报·中青网记者说，液态生物芯片对核酸和蛋白类标志物均适用，其检测通量大、检测灵敏度高，50-100微升的血液即可同时分析单管样本中的数十种目标物，检测效率显著提升，研发成本降低至十分之一。
“荧光编码的微球，就像颜色各异的发光小球，我们在每个小球上链接不同的特异性抗体，把这些小球投入血液样本中‘抓取’疾病标志物，再通过机器解析，就能回答‘有没有’和‘有多少’的问题，从而帮助医生诊断。”李万万说。
李万万团队在国际上率先提出量子点荧光编码微球的膜乳化法制备策略。其中，量子点是2023年获得诺贝尔化学奖的明星发光材料，其光学调节能力强，发光颜色纯、效率高，可显著提升荧光微球的编码能力，获得超过100种的编码信号；同时，通过膜乳化制备策略得到的荧光微球，粒径均一、可控，表面可连接多种生物分子，为高通量的多指标检测奠定坚实基础。
花10年时间“驯服”光
十八年磨一剑。其间，李万万团队用了十年的时间研究怎样“驯服”光。
“量子点荧光编码微球的技术难点，在于微球表面生物试剂的偶联和微球内部量子点的负载。我们在研发过程中，控制量子点的掺杂剂量、微球尺寸和荧光稳定性是技术成功的关键。”李万万说。
从理论上来讲，通过红、绿、蓝三种光的三原色，排列组合出上百种代表不同疾病标志物的发光材料不难。然而，由于不同颜色发光材料之间的光谱重叠，会出现严重的能量转移，并不会产生“1+1=2”的效果，使得编码微球的荧光信号无法预测。
因此，李万万团队通过日复一日迭代实验，使用具有大斯托克斯位移的量子点作为编码元素，对发光材料的结构进行改变，从而切断了不同颜色之间的能量转移通道。
“让量子点‘听话’地进入微球，并长期稳定地居住——这是另外一个难点。”李万万说，位于微球内部的量子点，就是它的“身份证”，代表不同的疾病标志物，当血液样本通过检测仪器的时候，激光束会照射在每个微球上并发生反应，量子点能反映出样本是否有该种疾病标志物，而微球表面的荧光材料，则能反映该标志物的强弱。
科研成果与转化落地的距离
经历了从“0”到“1”的科研阶段，李万万团队也从寥寥几位研发人员，发展壮大到如今的100多人。
“其实2016年前后，我们已经基本掌握了该技术的原理，但是当科研成果真正转化落地时，我们发现理论和实践之间还是有很大差距的。”李万万说。
这条科研成果转化之路，他们摸索了近8年。
该团队联合浙江东方基因公司，成立了“东方基因－上海交大体外诊断新材料与技术研发中心”，自主研发出目前国际上唯一采用单激光技术的全自动液态生物芯片系统。该系统具有体积小、全自动、通量高等优点。目前，系列检测仪和配套检测试剂盒，已经获得欧盟CE认证和中国NMPA医疗器械注册证15项。
出生于1995年的刘心怡，是李万万团队的博士后，当她2018年第一次去东方基因位于浙江安吉的工厂时，就为车间内大型标准化生产的场景所震撼，“原来我们在实验室里捣鼓出来的小试纸，进入规模化的生产车间之后还有着如此精密的流程。正是通过和一线技术人员的沟通，才知道他们实操过程中的关注点，这个是我从文献或实验室无法获知的。”
刘心怡说，当实验室小规模的制备，放大到公斤级甚至更高级别的生产规模，会遇到很多难题，“比如你不能要求所有的车间工人的操作精度，都像实验室的研究人员一样高”。
“搞科研追求的是‘个性’，而转化落地生产更需要‘共性’。”李万万认为，材料学是应用型学科，能够以成果为导向、让材料真正为人所用才是科研的意义和她坚持下去的动力。
在实验室和工厂的往返之间，刘心怡也找到了科研和实践之间的平衡点。“当我们做成果转化的时候会遇到一些具体的科学问题，这些问题背后的机制或它延伸出来的创新应用，能给我科研的灵感和方向。”
2023年10月的一天，李万万一改往常严肃的表情，高兴地拿回一摞医疗器械注册证。“也就是那一天，我心里的一块石头终于落地了！我们这么多年的努力终于有了收获。”刘心怡说。
她同时表示，这块石头是他们科研转化道路上的一块基石，以后还有更长远的路要走。
